Tümör nekroz faktörleri proinflamatuar sitokinlerdir. Bu, iltihaplanmaya neden olan proteinler oldukları anlamına gelir. Bu sitokinlerin iki tipi tanınmıştır: TNF-alfa ve TNF-beta. Bu proteinlerin isimleri, tümör nekroz faktörü anlamına gelen tümör nekroz faktörünün bir kıs altmasıdır. Tümör nekroz faktörleri nasıl çalışır? TNF-alfa inhibitörleri hastalıkları tedavi etmek için nasıl kullanılır?

Tümör nekroz faktörleriplanlı intihar hücre ölümü veya apoptoz sürecinin aktivasyonundan sorumludur. Genetik olarak mutasyona uğramış hücrelerin aşırı çoğalmasına karşı vücudu koruyan bir mekanizmadır. Apoptoz süreci başarısız olduğunda, karsinojenez meydana gelir. Pro-apoptotik yeteneklerTNF-alfaanti-kanser tedavisinde klinik uygulama buldu.

Bu ilacın kullanımı maalesef ciddi yan etkilerle ilişkilendirilmektedir. TNF-alfa, tümör bölgesine lokal olarak nadiren uygulanır.

TNF inhibitörleriİmmünosupresif ve immünomodülatör etkileri nedeniyle otoimmün hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan, çok daha geniş bir terapötik potansiyele sahiptir.

Apoptoz nedir?

Apoptoz, insan vücudunda hücre oluşturma ve ölme süreçlerinin dengesinin korunmasında önemli bir rol oynar. Planlı hücre ölümünün inhibisyonundan kaynaklanan patolojik fenomen, neoplazmaların oluşumudur. Apoptozu indükleyen mekanizmalardan biri, hücre zarında bulunan reseptörlerin aktivasyonudur. Bu zar yapılarına ölüm alanları denir. Aktivasyonları, diğerlerinin yanı sıra, örneğin TNF-alfa gibi uygun bir sinyal molekülünün eklenmesinden sonra gerçekleşir.

Aktive edici madde tarafından reseptörlerin uyarılması nedeniyle apoptoz başlatıldığında, bunu yürütme aşaması çok hızlı bir şekilde takip eder. İlgili enzimler, hücredeki proteinlerin yapı taşlarını parçalar. Çekirdekteki DNA yoğunlaştırılır ve daha sonra parçalara ayrılır. Sonunda, tüm hücre, bağışıklık besleyici hücreler tarafından yutulan apopototik gövdelere bölündü. Salgılanan TNF-alfa, nötrofilleri çekme ve fagositozu uyarma yeteneğine sahiptir. Bu, hücreden kalan hücrelerin çıkarılmasında önemlidir.apoptotik.

Apoptoz süreci sayesinde, mutasyona uğramış hücrenin yok edilmesi sırasında hücresel enzimler nüfuz etmez ve sağlıklı dokular zarar görmez.

Tümör nekroz faktörleri nasıl çalışır?

Tümör nekroz faktörleri, başta monositler ve makrofajlar olmak üzere bağışıklık sistemi hücreleri tarafından üretilir. TNF'nin salınımı, aşağıdaki gibi uyaranlar tarafından uyarılır:

  • endotoksinler
  • kanser hücreleri
  • bakteriyel toksinler
  • parazitler
  • virüsler
  • bazı ilaçlar

TNF'nin birincil rolü, bağışıklık hücrelerinin aktivitesini düzenlemektir. Vücut tarafından üretilen endojen yani proinflamatuar bir madde olan TNF. Ateşi, iltihabı indükleme ve kanser oluşum sürecini engelleme yeteneğine sahiptir. Ayrıca viral replikasyonu bloke etmede ve sepsis şeklinde bir bağışıklık tepkisi oluşturmada da rol oynar.

Çalışmalar, TNF üretiminin kuralsızlaştırılmasının birçok hastalığın gelişiminde rol oynadığını gösteriyor. Buna Alzheimer hastalığı, kanser, majör depresyon, sedef hastalığı ve inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) dahildir.

TNF-alfa neoplastik değişiklikleri nasıl etkiler?

Tümör nekroz faktörleri, karsinogenezin tersi olan ikili bir yapıya sahiptir. Bu, doza bağlı olarak kanser önleyici özelliklere sahip olabilecekleri veya metastaz oluşumunu uyarabilecekleri anlamına gelir.

Düşük TNF seviyeleri, tümör kütlesi büyümesini uyarır. Etkisi altında, neoplastik lezyonu çevreleyen sağlıklı hücreler etkilenirken, mutant hücrelerin apoptozu inhibe edilir. Aynı zamanda, hastalıklı hücreler vasküler endotelyuma daha büyük ölçüde yapışır. Bu onların damarlarda dolaşmasına neden olur ve bu da neoplastik değişikliklerin vücutta yayılmasına neden olur. Bazı kanserler geliştikçe TNF-alfa seviyeleri yükselir. Bu maddenin kandaki yüksek seviyesi, hastalık süreçlerinin yoğunlaşmasını olumsuz olarak gösterir. Bu nedenle, teşhiste TNF-alfa ölçümü kullanılır.

Yüksek konsantrasyonlarda TNF-alfa katı tümörlerin hemorajik nekrozunu indükler. Bu madde, tümörün kan damarlarının endoteline zarar verir. Aynı zamanda hem hasta hem de sağlıklı hücrelerin büyümesini, çoğalmasını ve işlevini engeller. Bu gerçek, diğer şeylerin yanı sıra, kanser önleyici bir ilaç olarak kullanılan TNF-alfa'nın yüksek toksisitesinden kaynaklanmaktadır.

TNF-alfa'nın ikili etki mekanizması nereden geliyor?

Tümör nekroz faktöründen gelen bu iki zıt etki, maddenin ölüm reseptörlerini uyardığı doza bağlı yanıttan kaynaklanmaktadır. Aktivasyonlarından sonra, hücrede durumun gelişmesi için iki olası yol vardır. Bunlardan biri aktivasyonhücreyi ölüme karşı koruma süreçleri. Bu, hücrelerin hayatta kalmasında ve çoğalmasında rol oynayan çok çeşitli proteinlerin sentezine yol açar.

İkinci olası reaksiyon apoptotik yolu başlatmaktır. Bu sayede kanser hücrelerinin çoğalması ve farklılaşması durdurulur. Bununla birlikte, TNF'nin neden olduğu hücre ölümü, iltihaplanmadaki ezici rolüne kıyasla küçük bir rol oynar. Tümör nekroz faktörü, bağışıklık sisteminin hücrelerini aktive eder. Nötrofillerin emilimini arttırır ve T ve B lenfositlerin çoğalmasını ve uzmanlaşmasını uyarır.Bu sayede neoplastik değişikliklerin aktif olarak giderilmesine yardımcı olur.

Vücuttaki TNF seviyesindeki artışın belirtileri nelerdir?

TNF konsantrasyonundaki yerel artış, iltihaplanmanın ana semptomlarına neden olur:

  • yüksek sıcaklık
  • şişme
  • kızarıklık
  • acı
  • organ fonksiyon kaybı

Sistemik yüksek TNF seviyeleri, hipotansif şoka benzer semptomlara neden olur. Vücudun bu maddeye akut tepkisi sonucu çoklu organ yetmezliği ve bilinç kaybının olduğu bir durumdur. Bu nedenle, bir anti-kanser ilacı olarak TNF-alfa, yalnızca tümör içinde lokal olarak uygulanır.

Düşük TNF seviyelerine uzun süreli maruz kalma, neoplastik hastalığın gelişimi sırasında meydana gelir. Bu tür uzun süreli yüksek tümör nekroz faktörünün varlığı, zayıflama sendromuna neden olur.

Vücuttaki artan TNF-alfa seviyeleri, alerjilere karşı artan duyarlılıkla ilişkilidir. Bu madde ayrıca astım gelişiminde rol oynayabilir. Şu anda bilim adamları, birçok otoimmün hastalığın oluşumunu vücuttaki anormal büyüme faktörü seviyeleriyle ilişkilendiriyor.

Bir ilaç olarak TNF-alfa

TNF-alfa'nın tıptaki tarihi 19. yüzyılın sonunda başladı. New York merkezli cerrah William Coley, streptokok bakterilerinin topikal uygulamasından sonra kötü huylu tümörün küçüldüğünü gözlemlediStreptococcus pyogenes . Çalışmanın bir sonraki aşamasında araştırmacı, yüksek sıcaklıkla öldürülen mikroorganizmaları kullanmaya başladı. Çalışmalar, tümör küçülmesinin canlı bakterilerin kendisiyle değil, hücre duvarlarında bulunan maddelerle ilgili olduğunu göstermiştir. Bakteri hücre duvarlarının bir parçası olan polisakkaritler uygulanan laboratuvar hayvanlarında gelişen hemorajik fibrosarkom nekrozu.

1975 yılında, William Coley tarafından keşfedilen bakteriyel polisakkarite karşı bağışıklık tepkisinde oluşan bir sitokin izole edildi. Bunun, buna neden olan bakteriyel maddeler değil, bağışıklık proteini olduğu ortaya çıktı.tümörlerin hemorajik nekrozu. Maddeye kısaca TNF-alfa olan " tümör nekroz alfa faktörü " adı verildi.

Alfa tümör nekroz faktörü, kanser önleyici ilaç olarak kullanılmıştır. Vücut üzerindeki güçlü toksik etkisinden dolayı sistemik olarak uygulanamaz. Sadece tümörlerin tedavisinde topikal olarak kullanılır. Toksisitesi az altılmış ve etkinliği artırılmış bir ilaç elde etmek için bu maddeyi modifiye etmek için hala araştırmalar yapılmaktadır.

İlaç olarak TNF-alfa inhibitörleri

TNF inhibitörleri, inflamatuar yanıtın bir parçası olarak tümör nekroz faktörüne (TNF) verilen fizyolojik yanıtı baskılayan ilaçlardır.

Tümör nekroz faktörü, otoimmün ve immün bozuklukların gelişiminde rol oynar. Bu hastalık grubu aşağıdaki gibi hastalıkları içerir:

  • romatoid artrit
  • Ankilozan Spondilit
  • inflamatuar bağırsak hastalığı
  • sedef hastalığı
  • piyoderma
  • refrakter astım

Bu nedenle, bu hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek yeni TNF inhibitörleri üzerinde araştırmalar devam etmektedir.

TNF-alfa'nın kanser hücrelerinin çıkarılmasındaki rolü nedeniyle, bu proteinin inhibitörleri, lenfomalar gibi neoplastik değişikliklerin oluşumunu uyarır. Bu ilaçların diğer yan etkileri şunlardır:

  • enfeksiyonlar (özellikle gizli tüberkülozun yeniden aktivasyonu)
  • kalp yetmezliği
  • otoantikorların uyarılması
  • enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

TNF aktivitesinin inhibisyonu monoklonal antikorlarla sağlanabilir. Bu ilaç grubu şunları içerir:

  • infliximab
  • adalimumab
  • sertolizumab
  • golimumab

TNF aktivitesinin blokajı, tümör nekroz faktör reseptörünü bloke eden bir rekombinant reseptör proteini kullanılarak da indüklenebilir. Bu şekilde çalışan ilaç etanersepttir.

Romatoid artrit tedavisinde TNF inhibitörleri

Tümör nekroz faktörünün romatoid artrit gelişiminde anahtar rol oynadığı gösterilmiştir. TNF seviyelerinin hem eklem sıvısında hem de romatoid artrit hastalarının sinovyumunda arttığı gösterilmiştir. Bu lokal inflamasyon oluşumuna yol açar.

Romatoid artritte TNF inhibitörlerinin klinik kullanımı Marc Feldmann ve Ravinder N. Mainia tarafından kanıtlanmıştır. Anti-TNF ilaçlar, hastalığın gelişiminden sorumlu olan B hücrelerinin anormal aktivitesini ortadan kaldırmaya yardımcı olur.

TNF inhibitörlerini metotreksat ile birleştiren tedavinin, tek ilaç tedavisine kıyasla romatoid artrit hastalarında yaşam kalitesini iyileştirmede daha etkili olduğu gösterilmiştir.

Kanser tedavisinde TNF inhibitörleri

Daha önce tarif edilen TNF'nin metastaz oluşumuna katılımı nedeniyle, bu maddenin inhibitörleri potansiyel anti-kanser ilaçları olarak uygulama bulmuştur.

Anti-TNF tedavisi, kanser tedavisinde yalnızca orta düzeyde etkinlik göstermiştir.

Bir TNF-alfa inhibitörü olan Infliximab, bazı hastalarda hastalığın uzun süreli stabilizasyonuna neden olur.

Bu gruptaki diğer bir ilaç olan etanercept, meme ve yumurtalık kanserli hastaların tedavisinde çalışılmıştır. Ayrıca hastalarda hastalık durumunun stabilizasyonunu da göstermiştir.

Öte yandan, bu ilaçların ilerlemiş pankreas kanserli hastaların tedavisinde kullanımına yönelik çalışmalar, plaseboya kıyasla tatmin edici bir etkinlik göstermedi.

Doğal olarak oluşan TNF inhibitörleri

Son araştırmalar, bitkilerde bulunan aktif maddelerin de TNF-alfa'yı inhibe etme kabiliyetine sahip olabileceğini gösteriyor. Bu özellikler zerdeçalda bulunan kurkumin ve yeşil çaydan elde edilen kateşinlere sahiptir.

Esrar ve Ekinezya'nın anti-inflamatuar özelliklerinin tümör nekroz faktörünün inhibisyonu ile ilişkili olduğunu öne süren çalışmalar da var.

Yazar hakkındaSara Janowska, eczanede MALublin Tıp Üniversitesi'nde ve Białystok'taki Biyoteknoloji Enstitüsü'nde farmasötik ve biyomedikal bilimler alanında disiplinler arası doktora çalışmaları yapan doktora öğrencisi.Lublin Tıp Üniversitesi'nde Bitki Tıbbı uzmanlığı ile farmasötik çalışmalar mezunu. Farmasötik botanik alanında yirmi yosun türünden elde edilen ekstraktların antioksidan özellikleri üzerine bir tez savunarak yüksek lisans derecesi aldı. Halen araştırma çalışmasında, yeni kanser önleyici maddelerin sentezi ve kanser hücre hatları üzerindeki özelliklerinin incelenmesi ile ilgilenmektedir. İki yıl bir açık eczanede eczane ustası olarak çalıştı.

Bu yazarın diğer makalelerini okuyun

Kategori:

Onkoloji