p53 proteini, DNA'mızı korumada oynadığı anahtar işlev nedeniyle yaygın olarak "genomun koruyucusu" olarak adlandırılır. Hücredeki p53 proteininin, örneğin genetik mutasyonların neden olduğu anormal fonksiyonunun bir sonucu, çeşitli neoplazma türlerinin oluşmasıdır. p53 proteini hücrede başka hangi işlevleri yerine getirir?

TP53 olarak da bilinen p53 proteiniher hücrenin hücre çekirdeğinde bulunan proteindir. p53 proteini genellikle "genomun koruyucusu" olarak adlandırılır çünkü DNA onarımı ve hücre bölünmesinin düzenlenmesinde esastır. p53 proteini 1979 yılında Arnold Levine, William Old ve David Lane tarafından keşfedilmiştir. Bununla birlikte, bu proteinin varlığının ilk kanıtı, SV40 virüsü ile yapılan deneylerin sonuçlarını ortaya koydu. SV40 ile enfekte olmuş farelerde, kanser hücrelerine yol açan düzensiz bir protein vardı. Daha sonra, bu protein nihayet p53 olarak tanımlandı ve şu anda onkolojide en çok çalışılan proteinlerden biri. p53 proteini, bir hücrede birkaç izoformda bulunabilir. Toplamda, p53 proteininin yaklaşık 12 insan izoformu tanımlanmıştır, örn.

Protein p53 - işlevleri nelerdir?

p53 proteini, domain adı verilen farklı parçalardan oluşur. Etki alanlarının her birinin kesin olarak tanımlanmış işlevleri vardır. Merkezi kısım, p53 proteininin diziye özgü bağlanmasından sorumlu olan DNA-bağlanma alanıdır.

Çok önemlidir çünkü p53 proteini sözde protein olarak işlev görür. doğrudan DNA'ya bağlanan ve anahtar hücre genlerinin ekspresyonunu kontrol eden bir transkripsiyon faktörü, örneğin DNA onarımı veya programlanmış hücre ölümü ile ilgili. TAD1 ve TAD2 gibi diğer alanlar, p53 proteininin N-terminalinde bulunur ve hedef genlerin ekspresyonunu arttırmak veya az altmaktan sorumludur.

Buna karşılık, p53'ün C-terminalindeki alanlar, diğer hücresel proteinlerle etkileşime girebilir ve bu da p53'ün kendisinin aktivitesini düzenleyebilir. p53 proteininin bu yapısı onun "genomun koruyucusu" olmasına ve hücredeki bir dizi moleküler işlemi kontrol etmesine izin verir, örneğin:

  • DNA'da kalıcı hasar oluştuğunda onarım sistemlerini etkinleştirme
  • Hasar tanımanın gerçekleştiği G1/S kontrol noktalarında tutularak hücre büyümesinin engellenmesi. Bu şekilde durdurulan bir hücrenin DNA'yı onarmak için daha fazla zamanı olur ve ancak onarımdan sonra döngüsüne devam eder.mobil
  • programlanmış hücre ölümünün başlatılması, yani apoptoz, ortaya çıkan DNA hasarının onarılması imkansız olduğu ortaya çıkarsa
  • normal hücre yaşlanma süreçlerini sürdürmek, örneğin telomerlerin kısalmasına tepki vermek
  • bir kişinin yaşamı boyunca kök hücrelerin uygun durumunu korumak

p53 proteini, kanser önleyici işlevleri nedeniyle bir tümör baskılayıcı olarak sınıflandırılır, yani hücre bölünmesini düzenleyerek kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurur.

p53 proteini - etki mekanizması

Bir hücredeki DNA, güneş ışığından gelen toksik maddeler ve ultraviyole ışınları gibi faktörler tarafından hasar gördüğünde, p53 proteini, DNA'nın onarılıp onarılmayacağına veya hasarın tüm hücrenin kendi kendine yetecek kadar şiddetli olup olmadığına "karar verir". yok et.

DNA onarılabiliyorsa, p53 proteini DNA onarım sistemlerini aktive eder. Tersine, eğer DNA tamir edilemezse, p53 proteini daha fazla hücre bölünmesini engeller ve apoptozu başlatır.

p53 proteini - genetik mutasyonlar

İnsanlarda, p53 proteini, 17. kromozomun kısa kolundaki TP53 geni tarafından kodlanır. TP53 genindeki kalıtsal veya somatik (yaşam boyu) mutasyonlar, hücre bölünme kontrolünün kaybına ve apoptozu indükleyememesine neden olabilir. Sonuç olarak, hücrelerde DNA hasarı birikebilir ve bu da neoplastik dönüşüme yol açabilir.

Çeşitli kökenlere sahip insan kanserlerinin yarısından fazlası TP53 geninde mutasyonlar içerir. Buna karşılık, kalıtsal mutasyonlar insanları Li-Fraumeni adı verilen neoplastik bir sendroma yatkın hale getirir.

p53 proteinini kodlayan gendeki mutasyonların çoğu, proteinin DNA bağlama alanı olan orta kısmında meydana gelir. Bu mutasyonlar öncelikle p53 proteinindeki DNA'ya bağlanmasını engelleyen tek amino asitleri değiştirir.

Kanserde en yaygın altı TP53 mutasyonu R175, G245, R248, R249, R273 ve R282'dir. Bu mutasyonlar, DNA bağlanmasına müdahale etmenin yanı sıra, p53'e yeni işlevler verebilir ve örneğin, tümör invazivliğini ve metastaz yapma yeteneğini artırabilir.

p53 proteini - ve kanser

Birçok insan kanserinin genetik analizi, p53 proteininin kanser gelişimini baskılamadaki temel rolünü ortaya koymaktadır. TP53 genindeki somatik mutasyonlar, diğer kanser türlerinde de bulunmuştur, örneğin:

  • lenfiaki
  • lösemiler
  • kolorektal kanser
  • mesane kanseri
  • akciğer kanseri
  • yumurtalık kanseri
  • boğaz kanseri
  • beyin kanseri
  • kemik kanseri
  • karaciğer kanseri

Bazılarındadurumlarda, p53 proteinini kodlayan gendeki mutasyonlar, tümörün daha kötü prognozuna işaret edebilir. Örneğin, TP53 geninde mutasyon bulunan meme kanserinde tümörlerin daha kötü prognoza sahip olma eğiliminde olduğu gösterilmiştir. Bu, daha agresif oldukları, bazı antikanser ilaçlarla tedaviye dirençli oldukları ve daha sık relapslara neden oldukları anlamına gelir.

Ayrıca, TP53 genindeki somatik mutasyonlar tüm akciğer kanserlerinin neredeyse yarısında bulunur. Akciğer kanseri genel olarak iki tipte sınıflandırılabilir: hücrelerin boyutuna göre küçük hücreli akciğer kanseri ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri. Küçük hücreli akciğer kanserleri neredeyse her zaman TP53 geninde mutasyon taşır.

Bazı mikroorganizmaların, örneğin onkojenik virüslerin, p53 proteininin işleyişini etkileyebileceğini bilmek de önemlidir. İnsan papilloma virüsü (HPV) tarafından kodlanan E6 proteini, p53 proteinine bağlanarak onu inaktive ederek rahim ağzı kanseri oluşumuna yol açar.

Devamını oku: Papilloma kansere neden olabilir. İnsan papilloma virüsü nedir?

Protein p53 - Li-Fraumeni sendromu

TP53 genindeki somatik mutasyonlar birçok kanser türünde ortaya çıksa da, Li-Fraumeni sendromu bu gendeki kalıtsal mutasyonlarla ilişkili tek kanser sendromu gibi görünüyor.

Li-Fraumeni sendromu, ebeveynlerinizden p53 proteinini kodlayan genin işlevsel olmayan yalnızca bir kopyasının kalıtsal olarak alınmasının sizi erken yetişkinlik döneminde (meme kanseri dahil) bir dizi kansere yatkın hale getirdiği çok nadir bir hastalıktır.

Li-Fraumeni sendromlu kişilerde TP53 geninde en az 140 farklı mutasyon tanımlanmıştır.

  • Karsenogenez veya kanser
  • Kanser mutasyonu nedir?
  • Kanser ve genler. Kalıtsal neoplazmalar. Risk altında olup olmadığınızı kontrol edin

Kategori:

Onkoloji